X染色體MECP2基因突變導致的雷特綜合征（Rett syndrome），是一種神經發育障礙類疾病。它在人群中的發病率接近萬分之一，表現為兒童的智力低下、運動能力消退、認知與社交障礙、發生刻板行為甚至癲癇等。雷特綜合征并不容易致死，但也尚無有效的治療方法，使得成年患者依舊生活不能自理。
更麻煩的是，該疾病只在嬰兒出生1-2年后才開始發病，而在此前患兒的生長發育和生理表現一切正常。在孕期，只有羊水穿刺進行基因檢測，才可以對該疾病進行篩查，這使得患兒往往在發病之后才被確診，為時已晚。
來自德克薩斯兒童醫院Jan and Dan Duncan神經科學研究所的Huda Y. Zoghbi教授團隊今年在Nature發表文章，指出若在發病之前對小鼠進行針對性強化訓練，可有效減輕雷特綜合征帶來的功能缺陷（doi:10.1038/s41586-021-03369-7）。

實驗使用MeCP2雜合子雌性小鼠作為雷特綜合征模型，這些雷特小鼠會在產后12周左右出現運動不協調的現象，并逐漸惡化。研究人員將這些雷特小鼠分為三個組別，分別為在早期就開始行為訓練，晚期開始行為訓練和不訓練組，并與野生型一起測試機能表現和神經活動。

實驗使用Ugo Basile公司的經典轉棒儀測試動物的肢體運動能力，儀器自動測量了動物的掉落時間（圖一）?？梢娊涍^訓練的動物都有著優于未訓練鼠的運動表現，其中早訓組直到24周開始才出現與野生型的明顯差異，說明早期訓練使得動物的發病推遲了整整12周。

動物的認知記憶能力由Morris水迷宮實驗進行評價（圖二a-e），。ANY-maze行為學分析軟件自動分析了動物的逃離時間、平臺象限停留時間和平臺穿越次數。在12周時，早訓組的雷特小鼠與正常小鼠有著同樣的表現，顯著優于晚訓和不訓組的雷特小鼠，這一優勢一直持續到了第16周。在本實驗中，ANY-maze還進行了高架十字、曠場、三箱社交、條件恐懼和網格爬行實驗的自動分析，聯系我們以獲得同款protocol!

為了探究行為早期訓練帶來的神經元活動變化，團隊使用了FosTRAP技術標記了在水迷宮任務中激活的神經元，發現無論在正常鼠還是雷特鼠中，皮層和海馬區域被激活的神經元數量相當。隨后團隊使用化學遺傳學方法（CNO+hM3Dq/hM4Di），在早期訓練的小鼠中對這些水迷宮特異性神經元進行激活或抑制操作。
表達hM4Di的鼠在注射CNO之后失去了之前持續訓練所習得的空間記憶(圖3a-c)；表達hM3Dq的鼠在4周齡時進行了第一次為期4天的訓練，隨后在鼠籠中進行CNO注射而不是繼續持續訓練，在測試時有著優于對照（mCherry+CNO或hM3Dq+溶劑）的表現（圖3e-g）。這一結果表明，任務相關神經元的重復激活，是早期訓練提升雷特小鼠任務表現的關鍵。
形態學和電生理結果還表明，經過早期訓練的任務特異性神經元有著更高的樹突復雜性和樹突棘密度，以及更高的自發激活&抑制性突觸后電流（sIPSC & sEPSC）頻率。

這一研究表明，如果能及早對新生兒進行基因診斷，并在癥狀發生前開展針對性訓練，很可能可以延緩雷特綜合征的發病時間，并在發病后減輕患兒的癥狀。這一非侵入性的早期干預療法很可能改善病人一生的生活質量，惠及眾多家庭。